【摘要】脂联素脂肪细胞特异性分泌的蛋白，有着血管内皮保护作用。由于它的胰岛素样血管活性作用、抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化等作用而被认为是调节脂肪血管轴的重要因子。本综述着重论述脂联素对血管内皮细胞的保护功能及其血管保护相关的基因治疗研究。

　　【关键词】脂联素；脂联素受体；内皮细胞；保护作用；基因治疗

　　糖尿病大血管病变是糖尿病患者致死、致残的最主要原因之一。脂联素（adiponectin）脂肪细胞分泌的具胰岛素增敏作用的细胞因子，对血管内皮细胞有着潜在的保护作用。与其他脂肪因子不同，在肥胖患者及肥胖相关疾病，如动脉粥样硬化、2型糖尿病、血脂代谢异常中，脂联素的水平往往是降低的。相反，提高血浆脂联素水平，可有效地降低血管并发症的发生。载脂蛋白E缺陷小鼠的球状脂联素转基因表达的动物模型显示：球状脂联素可改善载脂蛋白E缺陷小鼠的动脉粥样硬化病变。故深入对脂联素的血管保护作用机制的研究，有助于为糖尿病大血管病变的防治提供新的思路。

　　1脂联素及其受体概述

　　脂联素，亦称apM1（脂肪组织最丰富的基因转录产物）、GBP28（28KDa凝胶结合蛋白）、Acrp30（30KDa脂肪补体相关蛋白）等，是由脂肪细胞特异性分泌的具有244个氨基酸的多肽，包括N端信号肽、氨基端非螺旋功能区、胶原结构域以及C端球形结构域（gAcrp）。人脂联素定位于染色体3q27处糖尿病及心血管疾病的易感位点。脂联素因其具有改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、降血糖、血脂、抗炎、抗氧化等作用而成为当前研究的热点。

　　2003年6月Yamauchi等克隆了脂联素受体（Adiponectinreceptor,AdipoR）AdipoR1与AdipoR2后，AdipoR也成了新的研究热点，2004年Hug同样用分子克隆技术得出结论T钙粘蛋白（Tcadherin）是脂联素的一种新受体，且Tcadherin是脂联素六聚体和高分子质量多聚体的受体，不与脂联素球状结构域、脂联素三聚体结合。

　　2脂联素的胰岛素样血管活性作用

　　脂联素的胰岛素样血管活性作用是指脂联素可致内皮依赖性血管舒张，主要体现在脂联素对血管舒张因子一氧化氮（NO）生成的影响。

　　内皮源性NO通过增强血管舒张、抑制血小板聚集、单核细胞黏附以及血管平滑肌细胞增殖等作用而对血管系统起着保护作用。脂联素可以通过以下三个方面影响内皮细胞NO的生成，从而保护血管内皮细胞。第一，AMPKPI3KAKTeNOS途径：AdipoR1与AdipoR2都在人脐静脉表达。脂联素作用于其受体后，可激活AMPK,AMPK再活化eNOS。活化eNOS的过程依赖于丝/苏氨酸激酶（Akt）的活化，其中Akt与其上游磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号通路相连。因而通过上述途径，脂联素有益于血管内皮NO的产生，从而保护内皮功能；第二，接头蛋白APPL1对NO生成的影响。接头蛋白APPL1是AMPK的上游信号分子，新近研究表明，脂联素与其受体的结合将促进接头蛋白APPL1与AdipoR1、AdipoR2的胞质尾区相互作用。而通过RNA干扰抑制人脐静脉内皮细胞APPL1的表达，将减弱脂联素诱导的AMPK第172位苏氨酸位点和eNOS第1177位丝氨酸位点的磷酸化激活，也减弱eNOS和HSP90复合物的形成，最终导致NO产量的明显下降。可见APPL1介导脂联素诱导的内皮细胞NO产量和内皮依赖性血管舒张；第三，抑制NADPHOxidaseRos途径，一项在主动脉内皮细胞进行的研究提示，球形脂联素可通过抑制NADPH氧化酶（NADPHOxidase）的活性，抑制氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的反应性氧化产物（ROS）的产生，从而恢复eNOS的活性并减少NO的破坏。

　　3脂联素的抗炎、抗氧化作用

　　3.1脂联素的抗炎作用现在已知的与内皮细胞作用相关的物质有：自由脂肪酸，细胞因子如肿瘤坏死因子（TNFα），以及氧化强化剂分子如氧化修饰型低密度脂蛋白（oxLOL）等。这些物质激活信号激酶，也与活性氧（ROS）密切相关。代谢综合征和糖尿病就根源于ROS主导的炎症反应。目前发现脂联素对血管功能和炎症细胞都有直接影响，在动脉粥样硬化早期，炎症因子如TNFα能激活产生黏附分子，从而使单核细胞与血管内皮细胞黏附。脂联素可抑制TNFα诱导的细胞黏附分子（如VCAM1,E选择素，ICAM1）在人主动脉内皮细胞表面表达，脂联素通过激活环磷酸腺苷（cAMP）蛋白激酶A（PKA）信号通路，抑制TNFα介导的核因子κB（NFκB）的抑制分子（IκBα）的快速磷酸化及降解，从而抑制NFκB的活化，来减轻内皮细胞的炎症反应。脂联素还可减少TNFα诱导的人主动脉内皮细胞中的IL8的表达水平。此外，脂联素的抗炎症效果还包括抑制白细胞聚集、减轻噬菌细胞的活性以及降低巨噬细胞TNFα的分泌水平。

　　3.2脂联素的抗氧化作用不断增加的氧化应激是肥胖和糖尿患者血管机能障碍的致病基础。临床研究也表明，血浆脂联素水平与反应氧标记物呈负相关。

　　当低密度脂蛋白（LDL）颗粒在血管壁处吸收并氧化，可以促进泡沫状细胞的形成，遏制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，引起炎症反应并刺激活性氧（ROS）的产生，从而最终导致动脉粥样硬化的形成。利用大动脉内皮细胞进行研究，结果表明脂联素（gad）能够抑制oxLDL诱导的细胞增殖、过氧化物的释放和对有丝分裂原激活蛋白激酶（p42/p44MAPK）的活化，对内皮起到抗氧化作用。较新的一项研究亦表明，脂联素可通过cAMP/PKA途径，抑制高糖状态下的内皮细胞反应氧的产量，从而发挥血管内皮保护作用。

　　4抗动脉粥样硬化

　　动脉粥样硬化的发生发展的两个主要机制是：一，单核细胞在细胞黏附因子的作用下黏附于血管内皮，分化为巨噬细胞，然后转化成泡沫细胞；二，内膜增厚，中层平滑肌细胞增生并迁移至内膜下。脂联素通过对这两个过程的干预，进而发挥抗动脉粥样硬化的作用。

　　脂联素通过对这两个机制的干预，起到抗动脉粥样硬化的作用。第一，脂联素通过减少黏附分子在血管内皮细胞上的表达来抑制单核细胞对内皮细胞的黏附；通过减少血管内膜下巨噬细胞清道夫受体的表达和脂质的积聚来抑制其向泡沫细胞的转变；第二，脂联素可抑制诸如成纤维细胞生长因子、表皮样生长因子、血小板源性生长因子BB等致动脉粥样硬化生长因子介导的人主动脉平滑肌细胞的增殖和向内膜下的迁移[14]。类似地，一项新近的研究也表明，脂联素可抑制由血小板源性生长因子BB诱导的载脂蛋白E缺陷小鼠肺主动脉平滑肌细胞的增殖。脂联素的抗平滑肌增殖的作用可能是由于其与那些生长因子的结合，从而阻断了生长因子与它们相应的膜受体的结合。

　　5脂联素对内皮保护的相关基因治疗研究

　　脂联素的基因治疗目前处于体外细胞转染和体内动物实验的阶段，通过载体将脂联素基因输入细胞或体内，使其表达，从而达到研究目的。

　　Yoshihisa等通过对载脂蛋白E缺陷小鼠的尾静脉注射携带人脂联素基因的重组腺病毒，与重组腺病毒的阴性对照组相比，重组脂联素处理组可明显降低血管细胞粘附分子1和清道夫受体A在大动脉组织的表达，也可减少TNFα的水平。近期，Li等通过注射携带脂联素基因的重组腺病毒载体，对新西兰大白兔动脉粥样硬化模型的腹主动脉内膜进行局部转染，经血管内超声成像分析显示：与转染携带β半乳糖酐酶腺病毒载体组对比，动脉粥样硬化面积有明显的缩小。免疫组化亦显示：转染脂联素基因组与转染β半乳糖酐酶组对比，血管细胞粘附分子1mRNA的表达降低，细胞间粘附分子1mRNA的表达显著降低。也有研究表明，腺病毒介导的全长型、球型脂联素基因转染载脂蛋白E缺陷小鼠，对其动脉粥样病变有明显的缓解作用。同时也对肥胖小鼠的内皮功能障碍和高血压有很大的改善作用。

　　综上所述，可知脂联素因其具有胰岛素样血管活性作用，抗炎、抗氧化，抗动脉硬化等作用，对血管内皮具有保护作用。其对内皮保护的相关基因治疗研究成果，展示了其潜在的治疗前景。故深入对脂联素的血管保护作用的研究以及通过基因治疗的方法提高血浆脂联素水平，有可能为糖尿病大血管病变的防治提供新的思路和靶点。